人工肾的发展历程是怎么样的?

肾病发展至终末期,肾脏失去绝大部分功能,就是我们通常说的尿毒症。目前对尿毒症患者的治疗,包括透析和肾移植治疗。但是由于肾源紧缺,能配型上并成功移植的患者少之又少;透析治疗,一般每周需要进行2-3次,在一定程度上影响了尿毒症患者的生活质量。因此,人工肾的诞生,为终末期肾病患者的治疗带来了新的思路、新的希望。肾脏科医生和科学家们一直在孜孜不倦地研发更高科技的人工肾,期望改善肾病患者的生存质量。

在之前的悟空问答,肾上线有给大家简单介绍过,目前这项技术是最接近临床应用的人工肾,它还在进一步优化当中,以提高装置的安全性、稳定性、便携性。对于这项技术的上市,我认为很有希望预期在五年内会有比上面看到的设计得更精巧的产品出现。

19世纪中叶,苏格兰化学家格莱姆(Thomas Graham)发现“透析”现象。1912年11月阿贝尔(John Abell) 通过实验发现了火棉胶膜具有半透膜的功能,该发现为透析技术在医学上的应用奠定了理论基础,同时用火棉胶膜设计了简单透析器,命名为“人工肾”;1943年,荷兰27岁的医生考尔夫(Kolff)与工程师玻克(Berk),用塞璐芬膜代替火棉胶,共同研制出世界上第一台转鼓式人工肾,被后人称为“KOLFF人工肾”;1946年,加拿大 Murray 等研制成功第一台蟠管(Coil)型人工肾 ,并应用临床。


第二代人工肾:植入式人工肾

人工肾的原理是什么?

它本质上还是一台血液透析机,但使用了透析液回收利用技术,患者可以在透析过程中带着这个便携式透析仪自由走动,不必像传统透析机一样,患者必须固定在血液透析中心进行。

由西雅图华盛顿大学的肾脏研究所希梅尔法布博士(Dr. Himmelfarb)领头研发,是第一代人工肾的代表之一。

现在,空心纤维型人工肾尚在临床广泛使用,吸附型人工肾、超滤型人工肾正在研制中,最终使人工肾朝多功能、小型化的方向发展,我们期待佩戴式或便携式透析系统早日应用于临床。但是,血液透析滤过并非完全的肾替代治疗,它们只是提供了肾脏的清除滤过功能,并没有替代肾脏的自我平衡、调节、代谢和内分泌功能。

纯生物植入式人工肾,由哈佛大学的Bonventre团队和澳大利亚墨尔本大学的Little团队分别主导的肾脏类器官(Kidney Organoid)研发。他们想做的是直接使用人的干细胞,从培养皿中诱导分化出一个具有肾脏功能的器官

如果说得通俗一点,人工肾的作用其实就是净化血液,一般都用在尿毒症和肾功能衰竭的人身上,它能够在一定时间内替代肾脏的功能,多年前就开始了广泛的临床应用。专门用来给病人透析的人工肾以前是一个比较庞大的设备,它需要做的事就是通过透析液把病人血液中的排泄废物和多余的水排到身体外,并将碱基和电解质纠正到正常水平。
一般情况下,人工肾的主要结构包括4部分,它们分别是水处理装置、透析液、透析器和血液透析机。而人工肾的研究和应用技术,则主要涵盖了血液透析(使用时间最早且运用最广泛)、血液滤过(这种方式事在血液透析的基础上衍生出的新方式)、血液灌流(利用吸附剂将代谢物和毒物等有害物质吸附出来)和腹膜透析(主要用来将个体体内多余的水分和代谢废物清除干净)这几种方式。

从异种动物中取出器官来移植不再是科幻小说了。哈佛大学的乔治·丘奇(George Church)团队使用新一代基因编辑技术CRISPR,通过改造猪的基因,让猪生产出能跟人相容的器官。

第二代生物人工肾融合了纳米技术和3D打印技术,是生物与人造材料的混合体。

第四代人工肾:猪器官移植到人

与上述介绍的可穿戴人工肾最大的不同,是直接利用人体的动脉-静脉压力差来实现血液在硅芯片上滤过,因此不需要电池驱动,它的体积也比较小,可以实现体内移植。

可穿戴人工肾能够穿戴在体外,原理还是和透析机一样,只不过体积大大缩小了,但还是需要将血液引出体外进行处理,利用透析液回收技术,使患者能够随身携带,不用待在透析室。

硅芯片上,设计了不同的孔道作为滤过膜,血液在芯片上滤过,可以实现不同物质的分离

目前,对于慢性肾衰竭的病人主要有两种治疗方法,一种就是长期持续地进行血液的透析滤过,每周两到三次;由于肾移植技术已日趋成熟,所以另一种方法就是肾器官移植,但随着肾功能衰竭病人的逐渐增加,缺乏合适的肾源是一个制约因素。所以目前主要的治疗手段还是血液透析。

这些都是人工肾功能和形态大致的发展历程,那么人工肾到底经历了哪些发展阶段呢?

第一代:可穿戴人工肾

人工肾工能很人体肾是一样的,当人体肾脏发生衰竭或者病变去,失去原有功能的时候,就可以用人工肾来代替。人工肾能够对血液进行透析、过滤、吸附、膜分离的排除人体新陈代谢产生的废物。

可以畅想,如果这两个团队在一起,把去病毒的改良猪,用CRISPR技术敲除肾脏发育基因,再用人的干细胞实施器官种植,就可以在猪身上得到一个人源性的肾脏。

第二代:植入式人工肾

第三代人工肾:纯生物植入式人工肾

第三代:纯生物植入式人工肾

这款生物人工肾最早的雏形,是大卫·休谟教授(David Humes)制作的一个改良透析装置:在传统透析通路上串联了一个植入了肾小管上皮细胞的透析管,具备了模拟肾小管上皮细胞的重吸收功能。当时只在重症监护室中接受连续血液超滤(CVVH)的病人上使用。在2002年和2005年通过了临床1期和临床IIa期试验,但后续临床试验因为找不到足够的受试患者和研究经费缺乏而搁置。

第一代人工肾,离临床最近的人工肾:可穿戴人工肾

这项技术亟待解决的是猪和人生物相容性的问题(比如异种免疫、异种感染等),可以预见的是,运用CRISPR技术,我们可以逐步将猪的基因修改为人的基因,来提高猪的人源性器官的生物相容性。如果这种“器官种植\”方式成功的话,那不光是人工肾了,估计除了人工脑之外,其他人的器官都可以由猪产生。这种通天的技术,我希望在有生之年能看见。

人工肾主要用于急性肾功能衰竭及慢性肾功能衰竭治疗,特别是慢性肾功能衰竭,还可以用于急性中毒和其它一些疾病,如肝性昏迷、 肝肾综合症、肝硬化、顽固腹水、高尿酸血症、高胆红素血症、严重水和电解质紊乱、酸碱失衡等使用常规疗法无效时,亦可考虑应用血液透析治疗。随着新技术的发展和临床治疗的需要,血液透析的概念已演化为血液净化,治疗对象从最初单一肾脏病领域发展到临床各个科室。

因此,对于这个人工肾的上市,我持谨慎态度,如果只比较透析功能,可穿戴人工肾已经从临床实验阶段到了工业优化阶段,更受产业资本的青睐。如果比较生物功能,它可能又会被我们接下来要说的纯生物化的人工肾超越。

随着纳米科技、3D打印技术、生物医学技术的进步,我们引颈期盼的人工肾,离我们还有多远呢?

现在的血液净化技术包括血液透析、血液滤过、血液透析滤过、血液灌流、血浆置换、连续性肾脏替代治疗、腹膜透析等。它的作用已远远超出了当初单纯清除血液中有害物质的概念,而是同时具有维持其它重要器官功能及调整机体内环境平衡的作用。由透析基本原理发展的各种治疗模式,已延伸应用于肝衰 、胰腺炎、高脂血症、多脏器功能衰竭等病症的治疗。

针对某些毒物不能由透析膜透出情况,均可考虑采用血液灌流、血液滤过等方法。血液灌流是利用体外循环灌流器的吸附作用清除血液中的毒素及代谢废物;血浆置换是将患者的异常血浆非选择性地分离后弃去, 然后将血浆的有形成分以及所补充的平衡液和白蛋白输回体内,以清除大分子物质。但存在治疗费用高,有病毒(肝炎)传染的可能等缺点。

3、人工肾的发展历程

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他研究的生物人工肾主要由生物人工血滤器和生物人工肾小管两部分组成,前者使用人工生物膜包裹具有活性的内皮细胞,有效避免宿主对移植细胞的排异反应,同时多种肾源性物质通过转基因技术合成来实现;后者具有再生、分裂、分泌的功能,使得具有肾小球的滤过、分泌和肾小管细胞的重吸收、代谢和内分泌功能,让我们看到未来仿生肾应用临床的希望。

如果人工肾普遍的话,绝对是有利有弊的,对身体好不好不说,肯定有弊端,但是好处也是有的,就看人工肾技术成熟不成熟了,期待中

临床I期试验只是安全性试验,接下还要做的是临床II期试验来证明这个生物人工肾,至少要达不亚于第一代人工肾的功能(即15ml/hr的肌酐清除率),上市前还要做临床III期试验,对比生物人工肾与常规血透。假设这一路走下来都是顺风顺水的话,保守估计至少需要五年的时间。但我认为这款生物人工肾亟待解决的是优化滤过膜的设计,使它不出现溶血或者血栓,第二个是解决使用寿命的问题,第三是它植入的肾脏上皮细胞离真正的生物功能还有相当的距离。

从近的来说,便携式可穿戴血透已经通过了I期临床试验,进入了产品优化阶段,可能在5年内,我们会看见一款比较简便的产品,让透析患者从透析中心中解放出来。

虽然试验中止,但休谟教授的学生威廉姆·费赛尔博士(William H. Fissell)带着老师的理念坚持了下去,与美国加州大学的生物工程博士罗伊(Shuvo Roy)一起合作,继续研发人工肾,于是有了我们看到的升级版可植入生物人工肾。

异种器官移植是通过把其它生物的器官移植到人体的方法,比如猪的器官构造和人体相接近,因此可以用猪体内的器官代替人体病变的器官。目前通过基因编辑技术已经解决了把猪肾移植到人体感染心疾病的问题,但是移植器官相容性问题仍亟待解决。

为什么人工肾能够延长寿命?

1947年,瑞典人Alwall研制成功固定管型透析器。1953年,Engelberg成功研制改良型蟠管透析器;1955年,Kolff进一步研制成功双蟠管型人工肾,并应用于急性肾衰竭和药物中毒的治疗,并由美国 Travenol 公司批量生产。1960年,挪威 Kill研制成功Kill型平板透析器,促进了血液透析的发展及普及,一直沿用至1970年左右,随后瑞典学者将 Kill 型透析器改良为小型多层平板透析器,又称积层型透析器。1967年,Lipps把醋酸纤维拉成直径200μm的空心纤维,将800~10000根纤维装在1个透析器硬壳内,全世界第1个空心纤维( hollow fiber)透析器问世。

这两个团队正在攻克的课题是,如何让这个肾脏类器官与毛细血管连通发育为一个具有滤过功能的肾单位。如果能够在肾脏类器官中实现血液滤过,一个微型的肾脏就诞生了。

随着人工肾设备的不断改进和科学技术的不断进步,近年来,世界各国救治的急、慢性肾衰竭患者的数量逐年增加,治疗质量和效果逐年提高。据文献显示,依比较保守的估计,全世界每天约有10.6万个新病人进入常规血透治疗,其中仅5%可望进行肾移植。目前我国慢性肾功能衰竭发病率为每年每百万人口50~100人,不仅病人家属,还有政府的医疗、保健部门都带来巨大的负担和压力。所以,如何快速、有效地救治慢性肾衰竭患者成为医学领域需要面对的难题。

4、人工肾的未来展望

纯生物人工肾还处在科学研究中,暂时连临床前期都还没有到,我估计大概还需要10-15年的时间才能看见成果。

哈弗大学、墨尔本大学的人工肾研究团队就利用人体干细胞培养分化出类肾脏功能的组织器官,这就是所谓的纯生物植入式人工肾。这种方式实际上是解决活体移植来源紧张的问题。

第四代:异种器官移植

据报道,该项目目前正在临床实验阶段,到时对慢性肾衰竭的病人只需进行仿生肾的移植手术即可。未来的人工肾将向着植于体内的仿生肾发展,使患者能摆脱费时费力,冗长的血液透析。它的发展与完善,难题,建议对个人绩效多维度、分层次展示。首先,我们将个人绩效管理系统展示界面分成三个层次即一般医务人员、科室、医院,三个层次的人所能看到的界面是不同的。

目前,这款生物人工肾还没进入临床实验阶段。据美国加州大学官方报道称,这个生物人工肾已经收集了足够多的临床前期数据(比如先移植到猪上面,受试的猪没有太大问题),预期在2018年开始做第一期生物安全性的临床试验

在美国,一个需要做透析的人每年都要花费9万美元以上,仅仅是治疗末期肾病患者的费用就超过了350亿美元。数据显示,预计时间来到2030年的时候,全世界范围内很可能将会有540万人需要进行肾脏移植,又或是血液透析,同时也会有不少人将因为各种原因而无法进行移植和透析,然后直接走向死亡。

目前,这两个团队分别用不同的方案,把一个人的诱导多能干细胞(iPSc)分化为一个具备肾小管各个节段细胞的管道。比起第二代人工肾只是简单地植入肾小管上皮细胞来说,肾脏类器官是更加拟合肾小管功能的器官,可以更精确地实现重吸收作用。

所以,寻找一种能长期、完全的肾功能替代治疗的方法,是科研人员和医务工作者急需解决的问题。组织工程是一个迅速发展的领域,应用组织工程的有关技术研制的生物人工肾,对急慢性肾功能衰竭的治疗、完全的肾功能替代治疗带来了希望。美国密歇根大学的休姆博士从1989年就开始对生物人工肾进行系列的实验研究。

工作原理:主要是根据半透膜原理,将患者血液与透析液引入透析器中,血液与透析液被透析器中的透析膜 (半透膜)分隔在两侧,反方向流动,利用各自不同的浓度和渗透压互相进行扩散和渗透,血液内多余的有毒物质可向透析液中扩散,透析液中的有用离子物质向浓度高的一侧渗透,经过透析的血液回流进患者体内,循环往复,达到清除血液中的代谢废物和毒物,调节血液中水、电解质及酸碱平衡的目的,达到治疗效果。

目前,距离临床应用最近的是这款可穿戴人工肾。

血液透析机俗称“人工肾”,是一种能代替部分肾功能,清除血液中有害物质,纠正体内电解质与维持酸碱平衡的体外血液透析装置。

对一般医务人员界面体现个人当前、历史各个考核指标的完成情况及未来预测值;对科室层面,个人绩效展示的是全科的信息、展示各员工对科室的贡献;对医院层面,汇总的是整个医院的整体情况。其次,对每一个层面的绩效展示,做到图文并茂,力求生动直观,如用折线图体现某一指标的趋势。最后,个人绩效管理为达到战略导向作用,应能实时反映当先的完成情况并适当增加智能提醒和激励功能。

4、总结

由于在透析的过程中,透析液的渗透浓度接近或高于患者血浆中的渗透浓度,因此,有时需在透析液一侧增加负压,可有效地增加体内水分的排出,该过程为超滤作用。血液透析主要通过超滤作用达到排除体内过多水分的目的。在透析过程中,渗透、扩散、滤过和超滤等作用同时进行。

2、人工肾应用范畴的扩展

异种生产人的器官这个终极梦想,也在一步步突破障碍,向我们靠近。

这种器官种植技术目前已经成功地在小鼠和大鼠之间实现了胰腺移植。

而随着医疗技术的发展,人工肾朝着小型化、轻量化的方向发展,人工肾能够植入体内,不需要把血液引出体外,而在体内就能完成工作。而随着科学技术的进一步发展,将会发展出生物性的肾脏器官组织,这种是通过人体干细胞分化培养而来或者异种器官移植。

人工肾已经离我们越来越近。

它的优点是体积小、透析效率高、脱水能力强,延用至今。1960年,美国西雅图市昆顿 (Quinton)和斯雷玻纳(Seribner),发明了动静脉外瘘,供长期慢性透析之用,生存时间得以延长数周至数月,1966年纽约退伍军人管理局医院的外科医生布鲁舍(Brescia),将血液透析的动静脉外瘘改为内瘘,使生存时间延长至数年。动静脉内瘘的建立是透析史上的一个里程碑,使人工肾逐渐在临床上得到广泛应用(见表1)。

1、人工肾的定义与原理

另一方面,斯坦福大学的Nakauchi团队使用的是“器官种植”技术,科学地说,如果目标是得到一个胰腺,就把受体的干细胞注入在缺乏胰腺发育基因的供体动物的囊胚里,在供体动物发育成熟后,那么它的胰腺,就是完全由受体的干细胞发育而成。(就好比“借肚养子”)

可植入的人工肾脏最早也可能在2018年进入临床试验,我们期待5-10年间可能会出现第一款产品。

在人工肾发展的早期,由于人工肾体积大,因此只能外置或者携带,对血液进行处理的时候需要将血液引出体外,血液处理完成,再经过调节电解质平衡之后将重新引回体内,如此就达到血液净化得目的。

人工肾目前发展到什么程度了?
以前,一提到人工肾,很多人联想到的就是一个庞然大物,但近年来研发的可穿戴式人工肾脏做到了很好的体积压缩,并且,正在进行偷袭的人也不用被固定在一个床位上,可以在一定程度上进行自由活动。原因显而易见,那就是原来笨重的人工肾,通过材料和技术实现了重量和尺寸上的大幅度减小,就像是一个特殊的腰带束缚在人的身上。

当然,并不是每个人都可以长期使用人工肾,因为这会涉及到比较高昂的费用,而人工肾的使用次数还会随着病情恶化而逐步增多。与此同时,人工肾在进行透析的过程中也会对其他脏器造成不好的影响,以及一些其他的并发症。不过,对于需要它的人来说,人工肾的确能够有效延长生命,近70%的人可以延续5到10年的样子。

今天的人工肾不管在性能还是功能都有不小的改进,再生、改良纤维素膜、合成聚合物膜等透析效果及生物相容性更好的透析膜的选用;采用安全和合理的科学方法配制透析液;透析设备反馈控制、自动监测等功能,全面的保证了血液透析的安全和有效。

颠覆终末期肾衰竭患者治疗方式,指日可待!我们和大家一样期盼着人工肾的研发的早日突破,早日应用于临床。

近100年来,人类社会文明的发展速度可以说比以往快得多,而我们最直接的获益之一,便是医疗水平的突飞猛进。在过去,急性阑尾炎就能夺走一个人的生命,而如今它却不过是一个小小的外科手术。倘若没有人工肾,那所谓的平均寿命都会因此而变得更短,如今更是成为了人工器官研究这个范畴里十分活跃的一个领域。

另外,关于人工肾的研究方向,其实也并不是局限于可穿戴式人工肾脏这一个方向,还有另一个重要研究方向是可植入式人工肾脏。不过,正如大家现在看到的这样,直接植入人身体内的人工肾目前还处于技术并不成熟的阶段,尤其是在确保血液正常运行这个方面,当然,科学家们并没有因为难度大而放弃,只不过还需要一些时间来克服这些研究过程中遇到的各个障碍和困难。
当然,虽然科学技术在进步,我们生活中遇到的很多问题都可以得到有效解决,但是,活着和生活还是有本质不同,生活质量还是尤为重要的。所以,撇开基因自身的原因,日常保持良好的生活习惯也尤为重要,我们无法改变终将走向生命的终点,但我们可以尽力延长这场旅程的时长和精彩程度。

丘奇教授团队中由杨璐菡博士领衔的eGenesis公司已经在云南农业大学的实(yang)验(zhu)室(chang),实现了通过CRISPR激素剪掉猪体内的逆转录病毒。如果不去掉这种病毒,猪肾移植到人身上会引起人类感染新的疾病,所以说,这项进展已经去掉了猪器官移植到人体一个很大的障碍。

第二代人工肾采用了3D打印技术、纳米技术,体积更加小巧,能够植入患者体内,而且不需要电池驱动,利用人体动脉—静脉压力差就可以运行,实现血液在硅芯片上进行过滤。

一个人体内有很多身体器官,正如大脑负责思考指挥,而肾则负责体内代谢废物的排泄,以及维持酸碱平衡和各种电解质的稳定。毫无疑问,肾不像阑尾这些身体组成部分,一旦出了问题手术切除即可,因为肾本就是我们每个人不可或缺的一个重要器官。
如果某个人需要通过人工肾来将体内的毒素消除,那么,这就说明其与生俱来的肾已几乎已经丧失了全部的正常功能。不用多说,选择人工肾的确是一种无奈之举,但如果想要在肾脏失去基本功能后继续维持生命,甚至是恢复劳动力,那么人工肾这种可以替代肾功能的机器就是唯一选择。

针对个人绩效管理系统研发中出现的三个难点,本文提出了通过加强风险-回报、投入-产出的分析,以及多种算法的结合从多个角度考虑,实现个人绩效管理的指标及权重随医院战略的变化而变化,并以多维度、分层次的方式来展示,从而建立起科学、合理的个人绩效管理系统。该系统应用于医院员工的绩效评价中去,能有效地进行绩效评价,提高医院的整体绩效和管理水平。

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